Ecco, finalmente una notizia che ci fa sentire come dei veri detective della biologia molecolare: un manipolo di scienziati dell’Università di Trento e dell’Università di Milano-Bicocca si sono messi a caccia di errori nascosti nelle cellule, quei piccoli dettagli che potrebbero avere un ruolo fondamentale nello sviluppo di malattie varie, tumori inclusi. Ma tranquilli, non si sono accontentati di guardare la superficie: hanno indagato sulle nanomacchine più importanti degli esseri viventi, le famigerate proteine, quelle che fanno praticamente tutto all’interno della cellula.
Il loro studio ci racconta un’affascinante storia di modifiche chimiche che avvengono in momenti assai precoci della sintesi proteica e, udite udite, in zone che sembrerebbero inaccessibili. Eppure, proprio lì, qualche mutazione malandrina può scatenare il caos, aprendo la porta a malattie che ancora non conosciamo del tutto. Un colpo di scena nel magnifico teatro della vita cellulare.
Quando la proteina si incarta da sola
Ogni secondo, milioni di proteine vengono fabbricate come fossero articoli su una catena di montaggio industriale, assemblate in lunghe catene formate da amminoacidi assortiti. Il trucco, si sa, è che queste catene devono ripiegarsi con precisione maniacale su loro stesse per ottenere la forma definitiva, quella giusta per fare il loro lavoro biologico. Un po’ come indossare un abito su misura invece di un sacco di patate.
Finora sapevamo che la cellula è una maestra nel modificare la struttura chimica delle proteine mature tramite enzimi specializzati che ci lavorano su punti specifici della loro superficie, attivando o inibendo funzioni. Ma la vera sorpresa del nuovo studio è che questa metamorfosi chimica può avvenire già mentre la proteina è ancora a metà strada nel processo di ripiegamento. Che classe, no?
La protagonista del racconto è una modifica chimica nota come “fosforilazione”, che normalmente funge da regolatore dell’attività proteica. La bella versione della fosforilazione fa il suo lavoro senza intoppi, ma se questa modifica avviene su zone della proteina nascoste, causa un bel pasticcio nel ripiegamento. Risultato? La proteina è immediatamente bollata e spedita al macero, inesorabilmente destinata alla distruzione rapida, come una star caduta in disgrazia.
Questa scoperta è uscita dalla collaborazione geniale tra il gruppo di Emiliano Biasini, biochimico del Dipartimento di Biologia Cellulare, Computazionale e Integrata (Cibio) dell’Università di Trento, e quello di Pietro Faccioli, esperto di biofisica computazionale all’Università di Milano-Bicocca e membro dell’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare. Il tutto pubblicato sul serio, mica sul blog di un amatore, dalla rivista scientifica Embo Journal. Un riconoscimento prestigioso per un problema che, si spera, un giorno ci aiuterà a capire meglio come alcune malattie si sviluppano sotto traccia.
La sottilissima linea tra ordine e caos nella cellula
La maggior parte di noi non pensa mai a quante proteine nascono, muoiono e cambiano nel nostro corpo ogni singolo secondo. Eppure, questi cambiamenti minuziosi e quasi invisibili governano tutto, dalle funzioni più basilari fino ai guai più grandi come il cancro. Ecco che allora questo studio non è solo un noioso approfondimento accademico, ma un tassello prezioso nella lotta contro le malattie.
A questo punto, ci si potrebbe chiedere: se fosforilazioni “inopportune” possono indirizzare una proteina verso la distruzione, cosa succede quando questo meccanismo si inceppa? Quanto siamo vicini al precipizio tra il perfetto ordine molecolare e il caos patologico? Tanti interrogativi interessanti, restano il privilegio degli addetti ai lavori, o forse della fantascienza biomedica.
In ogni caso, la scienza non smette mai di stupirci con dettagli apparentemente banali che, in realtà, rivelano complessità incredibili. Chissà che, tra un esperimento e l’altro, grazie alle proteine che si ripiegano male ma non troppo, non si riesca davvero a fare luce sulle ombre più scure di alcune malattie.
Ah, la biologia moderna ci regala sempre qualche piccola perla di saggezza, o meglio, di complicazioni assolutamente necessarie. Di recente, un team di scienziati ha scoperto che le proteine non si limitano a cambiare aspetto solo dopo essersi sistemate con calma nella loro forma definitiva, ma subiscono modifiche chimiche ben prima di tirare a lucido il loro vestito da gala. Così, la fosforilazione – quella minuscola aggiunta di un gruppo chimico che di solito regola le proteine – avviene già durante la fase di ripiegamento, quando tutto il resto non è altro che un guazzabuglio caotico.
Nel solito mondo “classico” della biologia, l’idea era semplice e chiara: le proteine si formano, si sistemano e poi subiscono le modifiche chimiche tutte belle davanti agli occhi, sulle loro “superfici” facilmente accessibili. E invece no. Qui arriva la grande rivoluzione – o forse solo una complicazione superflua – con la scoperta che circa un terzo delle proteine umane nasconde i siti di fosforilazione proprio dentro, ben chiusi e irraggiungibili agli enzimi. Come diavolo succede allora? Semplice, dicono i geni fascinosi della ricerca, la fosforilazione avviene prima che la proteina abbia finito di fare l’origami di sé stessa.
Con l’aiuto di sofisticate simulazioni al computer, quei laboriosi studiosi hanno osservato che alcune delle nostre amatissime proteine si fermano per un attimo, quasi in contemplazione, in “stati intermedi” del loro ripiegamento. E proprio in quelle pause di riflessione gli enzimi spuntano come ladri nella notte, modificando la proteina prima che questa decida di attaccare il cartellino “pronta all’uso”.
Ovviamente, questa nuova touche chimica non poteva mancare di una funzione elegante e iperfunzionale: un sofisticato “controllo qualità”. Fabio Faccioli ci racconta con tono serio che se una proteina si prende troppo tempo a sistemarsi, la cellula si volta dall’altra parte e fa scena taggandola con una fosforilazione, una specie di timbro rosso che decide se la proteina può continuare a ballare o se invece deve essere gentilmente invitata a uscire.
Ma, naturalmente, non poteva mancare il colpo di scena degno di un film thriller: confrontando la banca dati delle mutazioni tumorali, gli scienziati hanno scoperto che certe mutazioni che imitano questa fosforilazione nascosta possono scatenare veri e propri disastri, disattivando quei geni oncosoppressori che dovrebbero fare la guardia. Insomma, la fosforilazione anticipata potrebbe essere la chanche più intrigante per capire come si accendono certe malefatte molecolari che poi degenerano in tumori.
Quindi, non solo la fosforilazione non si adegua ai vecchi dogmi, ma addirittura si prende la briga di condizionare fin dalla nascita la forma e la funzione di una proteina. Questo ci apre un intero mare di nuove domande – e, immancabilmente, infinite opportunità di ricerca per capire quanto queste “modifiche criptiche” possano influenzare la salute e il malessere umano.
Una produzione tutta italiana quella che ha portato a questa svolta, con contributi pregiati provenienti dalle università di Padova, Trieste con la sua SISSA, Santiago di Compostela e il Centro Agricoltura Alimenti Ambiente (C3A) dell’Università di Trento. E per alimentare il fuoco della ricerca sulle malattie genetiche rare, un cordiale grazie alla Fondazione Telethon, perché nulla dice “progresso” come una mano di soldi ben spesi.
